LA VOIE DE SIGNALISATION JAK-STAT

La voie de signalisation JAK-STAT joue un rôle central dans les MICI, comme la RCH1

Une RCH entraîne une perturbation de l’activité des médiateurs favorisant et inhibant l’inflammation. Celle-ci provoque une réponse immunitaire excessive qui amorce un cycle d’inflammation chronique.1-3


Plusieurs cytokines sont impliquées dans les processus inflammatoires qui jouent un rôle dans la RCH. Certaines de ces cytokines signalent via la voie de signalisation JAK-STAT.1-3


La voie de signalisation JAK-STAT est impliquée à la fois dans l’inflammation et dans des fonctions physiologiques normales.1,4,5 De récentes recherches nous ont livré davantage d’informations sur le rôle important que joue la voie de signalisation JAK-STAT dans l’homéostasie et les maladies inflammatoires comme la RCH.1,4,5

La fonction de la voie JAK-STAT

Pathogenèse de la RCH et voie de signalisation JAK-STAT

Quatre protéines JAK forment des paires impliquées dans la transduction de signal des cytokines – JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2.4,5

Plusieurs cytokines utilisent la voie de signalisation JAK-STAT en se liant aux récepteurs respectifs.2,4,5

La voie de signalisation JAK-STAT se trouve donc à l’intersection de plusieurs voies de signalisation inflammatoires.2,6

Références:

1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
3. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
4. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
5. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
6. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.

Les paires de JAK

La signalisation normale de cytokines via des complexes protéiques qui contiennent des JAKs assure des fonctions essentielles comme l’hématopoïèse et l’immunité contre les agents pathogènes.1,2

Les effets en aval peuvent varier selon les paires de JAK activées.1,3

Dans le cas de la RCH, une signalisation excessive via la voie JAK-STAT mène à une production divergente de cytokines et à un cycle d’inflammations chroniques et récurrentes. Cela peut provoquer des dommages.1,3

Conséquences de l’activation de la voie de signalisation JAK-STAT: dans la santé et la maladie

Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
Pathogenèse MICI*
Physiologie normale*
Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
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Pathogenèse MICI*
  • Inflammation4
  • Effets néfastes sur la cicatrisation des plaies5
  • Production de cytokine pro-inflammatoire dans la muqueuse, développement de tumeur6
Physiologie normale*
  • Prolifération de lymphocytes et homéostasie13,14
  • Réponse immunitaire adaptative, homéostasie intestinale9
  • Immunité humorale, production de muqueuse, défense contre les vers intestinaux14
Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
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Pathogenèse MICI*
  • Inflammation chronique de l’épithélium intestinal 5,7
  • Production de cytokine pro-inflammatoire5
  • Perméabilité accrue de l’épithélium intestinal5,8,9
  • Apoptose des cellules épithéliales de l’intestin et ulcération 8,10
  • Prolifération des cellules épithéliales et croissance de la tumeur (carcinogenèse colorectale) 7,10,11
Physiologie normale*
  • Différenciation des cellules T et inflammation 3
  • Cicatrisation des plaies 5
  • Défense contre les pathogènes extracellulaires14
  • Métabolisme lipidique15
Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
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Pathogenèse MICI*
  • Mort des cellules épithéliales7
  • Perturbation et perte de la fonction barrière de l’épithélium intestinal10
Physiologie normale*
  • Immunité antivirale et antimicrobienne 14,15
  • Fonction protectrice de l’épithélium intestinal 5,16
  • Homéostasie des surfaces mucosales 16
Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
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Pathogenèse MICI*
  • Pas d’application
Physiologie normale*
  • Érythropoïèse, myélopoïèse et production de plaquettes sanguines17
  • Croissance15
  • Fonction protectrice de l’épithélium intestinal5
Paires de JAK sélectives qui assurent la signalisation de cytokine.
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Pathogenèse MICI*
  • Sensibilité aux MICI12
  • Production de cytokine pro-inflammatoire5
Physiologie normale*
  • Résistance aux virus et tumeurs14,15
  • Régénération épithéliale et préservation de la barrière intestinale5

*Les processus physiologiques mentionnés ici sont des exemples du rôle unique que jouent les protéines JAK. La liste n’est pas exhaustive.

Références:

1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Bio Drugs. 2019;33(1):15-32.
3. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
4. Clark JD, Flanagan ME, Telliez JB. J Med Chem. 2014;57(12):5023-5038.
5. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
6. Neurath MF. Cytokine Growth Factor Rev. 2019;45:1-8.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8.De Vries LCS, Ludbrook VJ, Hicks KJ, D’Haens GR. BMJ Case Rep. 2017; pii: bcr-2017-221078.
9. Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT, Nielsen OH. Pharmacol Ther. 2018;192:100-111.
10. Bevivino G, Monteleone G. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(9):907-915.
11. Lee SH, Kwon JE, Cho ML. Intest Res. 2018;16(1):26-42.
12. Mizoguchi A, Yano A, Himuro H, Ezaki Y, Sadanaga T, Mizoguchi E. J Gastroenterol. 2018;53(4):465-474.
13. O’Shea JJ, Murray PJ. Immunity. 2008;28(4):477-487.
14. Heneghan AF, Pierre JF, Kudsk KA. JAK-STAT. 2013;2(4):e25530.
15. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. Drugs. 2017;77(5):521-546.
16. Abraham C, Dulai PS, Vermeire S, Sandborn WJ. Gastroenterology. 2017;152(2):374-388.e4.
17. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012;36(4):542-550.

L’activité de la voie de signalisation JAK-STAT est essentielle pour un fonctionnement normal du système immunitaire1

Plusieurs fonctions immunologiques importantes dépendent de l’équilibre dynamique de l'activité de la voie de signalisation JAK-STAT.1

Une transduction de signal JAK-STAT trop faible ou trop forte est associée à des problèmes physiologiques et à des phénomènes inflammatoires.2-7

L’importance de la transduction de signal JAK-STAT
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Transduction trop forte du signal de cytokines

Chez les patients souffrant d’une RCH, une transduction divergente ou excessive du signal de cytokines via certaines paires de JAK provoque une inflammation aiguë ou subclinique de la mycose. Si ce problème n’est pas résolu, il mène à une inflammation chronique de l’intestin causé par une activation incontrôlée du système immunitaire.7

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Transduction trop faible du signal de cytokines

Une transduction trop faible du signal de cytokines via certaines paires JAK peut perturber certaines fonctions physiologiques et immunologiques essentielles.2-6,8

La compréhension de la voie de signalisation JAK-STAT et du rôle que joue cette voie dans des fonctions essentielles du corps peut faire progresser la recherche sur les maladies inflammatoires (comme la RCH).3,8

RCH: plusieurs voies d’inflammation
  • Plusieurs voies d’inflammation induites par des cytokines sont impliquées dans la pathogenèse de MICI9
  • Il est également prouvé qu’un ciblage simultané de plusieurs cytokines est une stratégie efficace pour la gestion de cette maladie9
  • De multiples cytokines pro-inflammatoires qui jouent un rôle dans la RCH utilisent, dans leur signalisation, des paires contenant JAK16,10
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JAK1 est impliqué dans plusieurs voies de cytokines6,12

Parmi les protéines JAK, ce sont les paires JAK1 qui ont le profil cytokinique le plus large. Elles ont une fonction dans plusieurs voies de signalisation et peuvent influencer l’activité de plusieurs cytokines.10

Cette liste n’est pas exhaustive et ne contient pas toutes les cytokines associées à la JAK1.

IFN, interféron ; IL, interleukine ; LIF, facteur inhibiteur de leucémie ; OSM, oncostatine M.

Régulation de la voie de signalisation JAK-STAT

La JAK1 est impliquée dans plusieurs voies de signalisation et peut avoir un impact sur un grand nombre de cytokines impliquées dans la RCH.10

La JAK3 s’exprime principalement dans des cellules hématopoïétiques et joue un rôle important dans le développement des cellules du système immunitaire.13

La JAK2 se limite en grande partie aux cellules importantes pour la production normale de cellules sanguines. Un bon fonctionnement de la JAK2 doit être assuré pour éviter les effets hématologiques.8,12

Des modifications dans l’activité JAK-STAT peuvent influencer un grand nombre de processus inflammatoires. Pourtant, il est important de maintenir les voies homéostatiques non inflammatoires, afin d’éviter les complications.10,13

Références:

1. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. J Immunol. 2015;194(1):21-27.
2. Wang KS, Zom E, Ritz J. Blood. 2001;97(12):3860-3866.
3. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
4. Bottos A, Gotthardt D, Gill JW, et al. Nat Commun. 2016;7:12258.
5. Gotthardt D, Sexl V. Front Immunol. 2017;7:694.
6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
9. Danese S, Argollo M, Le Berre C, Peyrin-Biroulet L. Gut. 2019;68(10):1893-1899.
10. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. BioDrugs. 2019;33(1):15-32.
11. Pinto SM, Subbannayya Y, Rex DAB, et al. J Cell Commun Signal. 2018;12(3):615-624.
12. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.
13. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
14. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.

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