DE JAK-STAT SIGNAALROUTE

De JAK-STAT signaalroute
speelt een centrale rol bij IBD, zoals UC1

Bij UC is de activiteit van ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende mediatoren verstoord. Dat veroorzaakt een overdreven immuunrespons, die een chronische ontstekingscyclus initieert.1-3


Meerdere cytokines zijn betrokken bij deze ontstekingsprocessen. Verschillende van deze cytokines signaleren via de JAK-STAT signaalroute.1-3

 

De JAK-STAT signaalroute is betrokken bij zowel inflammatoire als normale fysiologische functies.1,4,5 Recent onderzoek biedt ons meer inzichten in de belangrijke rol die de JAK-STAT signaalroute speelt in de homeostase en bij ontstekingsziekten als UC.1,4,5

JAK-STAT functie

UC-pathogenese en de
JAK-STAT signaalroute

Vier JAK-eiwitten vormen paren die betrokken zijn bij de signaaltransductie van cytokines— JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2.4,5

 

Er zijn verschillende cytokines die gebruikmaken van de JAK-STAT signaalroute door zich te binden aan hun respectievelijke receptoren.2,4,5

De JAK-STAT signaalroute is het knooppunt van meerdere inflammatoire signaalroutes2,6

Referenties:

1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
3. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
4. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
5. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
6. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.

JAK-paren

De normale cytokinesignalering via eiwitcomplexen die JAKs bevatten staat in voor essentiële functies, zoals hematopoëse en immuniteit tegen ziekteverwekkers.1,2

De downstreameffecten kunnen variëren, afhankelijk van welke JAK-paren worden geactiveerd.1,3

Bij UC leidt overmatige signalering via de JAK-STAT route tot een afwijkende cytokineproductie en een cyclus van chronische, steeds terugkerende ontstekingen. Dit kan schade veroorzaken.1,3

Downstreameffecten van de activering van de JAK-STAT signaalroute: in ziekte en gezondheid

Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
IBD Pathogenese*
Normale Fysiologie*
Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
image
IBD Pathogenese*
  • Ontsteking4
  • Nefast effect op wondgenezing5
  • Pro-inflammatoire cytokineproductie in het slijmvlies, tumorontwikkeling6
Normale Fysiologie*
  • Proliferatie van lymfocyten en homeostase13,14
  • Adaptieve immuunrespons, intestinale homeostase9
  • Humorale immuniteit, slijmproductie, verdediging tegen darmwormen 14
Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
image
IBD Pathogenese*
  • Chronische ontsteking van het darmepitheel5,7
  • Pro-inflammatoire cytokineproductie5
  • Verhoogde permeabiliteit van het darmepitheel5,8,9
  • Apoptose van de epitheelcellen in de darm en ulceratie8,10
  • Proliferatie van de epitheelcellen en tumorgroei (colorectale carcinogenese) 7,10,11
Normale Fysiologie*
  • T-celdifferentiatie en ontsteking3
  • Wondgenezing5
  • Verdediging tegen extracellulaire pathogenen14
  • Lipidemetabolisme15
Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
image
IBD Pathogenese*
  • Afsterven van de epitheelcellen 7
  • Verstoring en verlies van de barrièrefunctie van het darmepitheel10
Normale Fysiologie*
  • Antivirale en antimicrobiële immuniteit14,15
  • Beschermfunctie van het darmepitheel 5,16
  • Homeostase van mucosale oppervlakken16
Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
image
IBD Pathogenese*
  • Niet van toepassing
Normale Fysiologie*
  • Erytropoëse, myelopoëse en de productie van bloedplaatjes17
  • Groei15
  • Beschermfunctie van het darmepitheel5
Selectieve JAK-paren die instaan voor cytokinesignalisatie.
image
IBD Pathogenese*
  • Gevoeligheid voor IBD12
  • Ontstekingsbevorderende cytokineproductie5
Normale Fysiologie*
  • Afweer tegen virussen en tumoren14,15
  • Epitheliale regeneratie en behoud van de darmbarrière5,9

* De hier vermelde fysiologische processen zijn voorbeelden van de unieke rol die JAK-eiwitten spelen. De lijst is niet uitputtend.

Referenties:

1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Bio Drugs. 2019;33(1):15-32.
3. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
4. Clark JD, Flanagan ME, Telliez JB. J Med Chem. 2014;57(12):5023-5038.
5. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
6. Neurath MF. Cytokine Growth Factor Rev. 2019;45:1-8.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8.De Vries LCS, Ludbrook VJ, Hicks KJ, D’Haens GR. BMJ Case Rep. 2017; pii: bcr-2017-221078.
9. Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT, Nielsen OH. Pharmacol Ther. 2018;192:100-111
10. Bevivino G, Monteleone G. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(9):907-915.
11. Lee SH, Kwon JE, Cho ML. Intest Res. 2018;16(1):26-42.
12. Mizoguchi A, Yano A, Himuro H, Ezaki Y, Sadanaga T, Mizoguchi E. J Gastroenterol. 2018;53(4):465-474.
13. O’Shea JJ, Murray PJ. Immunity. 2008;28(4):477-487.
14. Heneghan AF, Pierre JF, Kudsk KA. JAK-STAT. 2013;2(4):e25530.
15. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. Drugs. 2017;77(5):521-546.
16. Abraham C, Dulai PS, Vermeire S, Sandborn WJ. Gastroenterology. 2017;152(2):374-388.e4.
17. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012;36(4):542-550.

De activiteit van de JAK-STAT
signaalroute is essentieel voor
een normale werking van het
immuunsysteem1

Een aantal belangrijke immunologische functies zijn afhankelijk van het dynamische evenwicht in de activiteit van de JAK-STAT signaalroute.1

Een te zwakke of te sterke JAK-STAT signaaltransductie wordt in verband gebracht met fysiologische problemen en ontstekingsverschijnselen.2-7

Het belang van de JAK-STAT signaaltransductie
img img img

Te sterke cytokine-signaaltransductie

Bij patiënten met UC veroorzaakt de afwijkende en overmatige signaaltransductie van cytokines via bepaalde JAK-paren subklinische of acute slijmvliesontsteking. Als dit probleem niet wordt opgelost, leidt het tot chronische darmontsteking, die veroorzaakt wordt door een ongecontroleerde activering van het immuunsysteem.7

img img img

Te zwakke cytokine-signaaltransductie

Een te zwakke cytokine-signaaltransductie via bepaalde JAK-paren kan bepaalde essentiële fysiologische en immunologische functies verstoren.2-6,8

Het begrijpen van JAK-STAT signaalroute en van de rol die deze route speelt voor de essentiële lichaamsfuncties kan het onderzoek naar ontstekingszieken (zoals UC) bevorderen.3,8

UC: meerdere ontstekingsroutes
  • Er zijn meerdere cytokine-gestuurde ontstekingsroutes betrokken bij de pathogenese van IBD9
  • Ook is bewezen dat een gelijktijdige targeting van meerdere cytokines een doeltreffende strategie is voor het behandelen van deze ziekte9
  • Meerdere pro-inflammatoire cytokines die een rol spelen in UC signaleren via paren die JAK1 bevatten6,10
img img img

JAK1 is betrokken bij verschillende cytokineroutes6,12

JAK1-paren hebben het breedste cytokineprofiel onder de JAK-eiwitten. Ze functioneren in verschillende signaalroutes en kunnen de activiteit van meerdere cytokines beïnvloeden.10

Deze lijst is niet volledig en bevat niet alle cytokines geassocieerd met JAK1. IFN, interferon; IL, interleukine; LIF, leukemieremmende factor; OSM, oncostatine M.

Regulering van de JAK-STAT-signaalroute

JAK1 is betrokken bij meerdere signaalroutes en kan een impact hebben op veel van de cytokines die betrokken zijn bij UC.10

JAK3 komt voornamelijk tot uiting in hematopoëtische cellen en speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem.13

JAK2 blijft grotendeels beperkt tot cellen die belangrijk zijn voor de normale bloedcelproductie. Een goede werking van JAK2 moet worden verzekerd om hematologische effecten te voorkomen.8,12

Veranderingen in de JAK-STAT activiteit kunnen een groot aantal ontstekingsprocessen beïnvloeden. Toch is het belangrijk om homeostatische, niet-inflammatoire routes te behouden om complicaties te voorkomen.10,13

Referenties:

1. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. J Immunol. 2015;194(1):21-27.
2. Wang KS, Zom E, Ritz J. Blood. 2001;97(12):3860-3866.
3. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
4. Bottos A, Gotthardt D, Gill JW, et al. Nat Commun. 2016;7:12258.
5. Gotthardt D, Sexl V. Front Immunol. 2017;7:694.
6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
9. Danese S, Argollo M, Le Berre C, Peyrin-Biroulet L. Gut. 2019;68(10):1893-1899.
10. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. BioDrugs. 2019;33(1):15-32.
11. Pinto SM, Subbannayya Y, Rex DAB, et al. J Cell Commun Signal. 2018;12(3):615-624.
12. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.
13. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
14. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.

NEEM CONTACT MET ONS OP

Stuur ons een e-mail

Medische informatie: medicalinfo@glpg.com
Communicatie en media: communications@glpg.com
Business development: bd@glpg.com