
DE JAK-STAT SIGNAALROUTE
Bij UC is de activiteit van ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende mediatoren verstoord. Dat veroorzaakt een overdreven immuunrespons, die een chronische ontstekingscyclus initieert.1-3
Meerdere cytokines zijn betrokken bij deze ontstekingsprocessen. Verschillende van deze cytokines signaleren via de JAK-STAT signaalroute.1-3
De JAK-STAT signaalroute is betrokken bij zowel inflammatoire als normale fysiologische functies.1,4,5 Recent onderzoek biedt ons meer inzichten in de belangrijke rol die de JAK-STAT signaalroute speelt in de homeostase en bij ontstekingsziekten als UC.1,4,5
Vier JAK-eiwitten vormen paren die betrokken zijn bij de signaaltransductie van cytokines— JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2.4,5
Er zijn verschillende cytokines die gebruikmaken van de JAK-STAT signaalroute door zich te binden aan hun respectievelijke receptoren.2,4,5
De JAK-STAT signaalroute is het knooppunt van meerdere inflammatoire signaalroutes2,6
1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
3. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
4. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
5. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
6. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.
De normale cytokinesignalering via eiwitcomplexen die JAKs bevatten staat in voor essentiële functies, zoals hematopoëse en immuniteit tegen ziekteverwekkers.1,2
De downstreameffecten kunnen variëren, afhankelijk van welke JAK-paren worden geactiveerd.1,3
Bij UC leidt overmatige signalering via de JAK-STAT route tot een afwijkende cytokineproductie en een cyclus van chronische, steeds terugkerende ontstekingen. Dit kan schade veroorzaken.1,3
* De hier vermelde fysiologische processen zijn voorbeelden van de unieke rol die JAK-eiwitten spelen. De lijst is niet uitputtend.
1. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
2. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Bio Drugs. 2019;33(1):15-32.
3. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
4. Clark JD, Flanagan ME, Telliez JB. J Med Chem. 2014;57(12):5023-5038.
5. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
6. Neurath MF. Cytokine Growth Factor Rev. 2019;45:1-8.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8.De Vries LCS, Ludbrook VJ, Hicks KJ, D’Haens GR. BMJ Case Rep. 2017; pii: bcr-2017-221078.
9. Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT, Nielsen OH. Pharmacol Ther. 2018;192:100-111
10. Bevivino G, Monteleone G. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(9):907-915.
11. Lee SH, Kwon JE, Cho ML. Intest Res. 2018;16(1):26-42.
12. Mizoguchi A, Yano A, Himuro H, Ezaki Y, Sadanaga T, Mizoguchi E. J Gastroenterol. 2018;53(4):465-474.
13. O’Shea JJ, Murray PJ. Immunity. 2008;28(4):477-487.
14. Heneghan AF, Pierre JF, Kudsk KA. JAK-STAT. 2013;2(4):e25530.
15. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. Drugs. 2017;77(5):521-546.
16. Abraham C, Dulai PS, Vermeire S, Sandborn WJ. Gastroenterology. 2017;152(2):374-388.e4.
17. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012;36(4):542-550.
Een aantal belangrijke immunologische functies zijn afhankelijk van het dynamische evenwicht in de activiteit van de JAK-STAT signaalroute.1
Een te zwakke of te sterke JAK-STAT signaaltransductie wordt in verband gebracht met fysiologische problemen en ontstekingsverschijnselen.2-7
Te sterke cytokine-signaaltransductie
Bij patiënten met UC veroorzaakt de afwijkende en overmatige signaaltransductie van cytokines via bepaalde JAK-paren subklinische of acute slijmvliesontsteking. Als dit probleem niet wordt opgelost, leidt het tot chronische darmontsteking, die veroorzaakt wordt door een ongecontroleerde activering van het immuunsysteem.7
Te zwakke cytokine-signaaltransductie
Een te zwakke cytokine-signaaltransductie via bepaalde JAK-paren kan bepaalde essentiële fysiologische en immunologische functies verstoren.2-6,8
Het begrijpen van JAK-STAT signaalroute en van de rol die deze route speelt voor de essentiële lichaamsfuncties kan het onderzoek naar ontstekingszieken (zoals UC) bevorderen.3,8
JAK1-paren hebben het breedste cytokineprofiel onder de JAK-eiwitten. Ze functioneren in verschillende signaalroutes en kunnen de activiteit van meerdere cytokines beïnvloeden.10
Deze lijst is niet volledig en bevat niet alle cytokines geassocieerd met JAK1. IFN, interferon; IL, interleukine; LIF, leukemieremmende factor; OSM, oncostatine M.
JAK1 is betrokken bij meerdere signaalroutes en kan een impact hebben op veel van de cytokines die betrokken zijn bij UC.10
JAK3 komt voornamelijk tot uiting in hematopoëtische cellen en speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem.13
Veranderingen in de JAK-STAT activiteit kunnen een groot aantal ontstekingsprocessen beïnvloeden. Toch is het belangrijk om homeostatische, niet-inflammatoire routes te behouden om complicaties te voorkomen.10,13
1. Villarino AV, Kanno Y, Ferdinand JR, O’Shea JJ. J Immunol. 2015;194(1):21-27.
2. Wang KS, Zom E, Ritz J. Blood. 2001;97(12):3860-3866.
3. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8.
4. Bottos A, Gotthardt D, Gill JW, et al. Nat Commun. 2016;7:12258.
5. Gotthardt D, Sexl V. Front Immunol. 2017;7:694.
6. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O’Shea JJ. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862.
7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342.
8. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. Annu Rev Med. 2015;66:311-328.
9. Danese S, Argollo M, Le Berre C, Peyrin-Biroulet L. Gut. 2019;68(10):1893-1899.
10. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. BioDrugs. 2019;33(1):15-32.
11. Pinto SM, Subbannayya Y, Rex DAB, et al. J Cell Commun Signal. 2018;12(3):615-624.
12. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(6):323-337.
13. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068.
14. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40.
NEEM CONTACT MET ONS OP
Medische informatie: medicalinfo@glpg.com
Communicatie en media: communications@glpg.com
Business development: bd@glpg.com
U staat op het punt deze website te verlaten en wordt doorgestuurd naar een externe website. De informatie die u op de externe bestemmingssite kunt raadplegen, voldoet mogelijk niet aan de wettelijke vereisten van België. Door verder te gaan, bevestigt u hiervan kennis te hebben genomen.